Film Winchester dilatarbelakangi pada abad 19-an dimana pada saat itu terdapat kisah real tentang sosok wanita bernama Sarah Karl yang lahir pada tahun 1840 dan meninggal pada tahun 1922. Sarah merupakan ahli waris dari senjata mematikan. Dimana senjata tersebut telah banyak membunuh orang-orang. Seorang wanita tua bernama Sarah (Helen Mirren) yang mendapatkan keberuntungan.

Ia diberuntungi untuk menjadi ahli waris sebuah senjata. Senjata yang misterius dan telah banyak memakan korban. Sontak ketika ia sudah mendapatkan senjata tersebut sebagai warisan, Sarah kemudian dihantui oleh arwah-arwah misterius yang sudah membunuh banyak orang dengan menggunakan senjata itu.

Fokus ceritanya tentang sebuah rumah besar yang terpencil di San Jose, California, yang dulunya tempat tinggal pribadi Sarah Winchester, janda tokoh senjata William Wirt Winchester. Sekarang rumah ini menjadi obyek wisata. Sejak dibangun pada tahun 1884, property dan rumah tersebut diklaim oleh banyak orang dihantui oleh hantu-hantu orang-orang yang terbunuh dengan senapan Winchester.

Sarah kemudian mendirikan sebuah rumah yang sangat mewah. Bisa dikatakan seperti hotel bintang lima. Dimana rumah tersebut ditujukan sebagai tempat tinggal untuk arwah-arwah dan roh-roh jahat. Terlebih lagi, ia juga sudah bisa menggunakan senjata tersebut untuk membunuh orang yang ia kehendaki. Akan kah ada yang berhasil menghentikan Sarah?