Film ini berfokus pada berbagai serangkaian pembunuhan yang terjadi di daerah Osage Nation. Osage Nation sendiri merupakan salah satu kawasan dari suku asli Amerika yang berada di daerah Oklahoma pada tahun 1920an. Serangkaian pembunuhan tersebut terjadi setelah sumber daya minyak telah ditemukan di kawasannya itu. Lebih lanjut, berbagai aksi pembunuhan menjadi sering terjadi di kawasannya ini.
Dari kasus tersebut, salah satu pembunuhan yang didalangi oleh seorang peternak bernama William Hale (Robert D. Niro) mampu menarik perhatian badan keamanan Amerika Serikat yang baru saja dibentuk pada saat itu yaitu FBI. Sama seperti di daerah lainnya yaitu di Yukon dan Colorado, ada banyak orang-orang yang hilang di kawasannya tersebut.