Film ini merupakan adaptasi karya sastra klasik tentang seseorang yang bisa berbicara dengan binatang. Orang itu adalah Dr. John Dolittle (Downey). Sejak kehilangan istrinya tujuh tahun lalu, Dolittle yang merupakan dokter hewan eksentrik terkenal di Kerajaan Inggris, menjauhkan diri dari kehidupan masyarakat umum. Dia bersembunyi di balik tembok tinggi Dolittle Manor bersama para hewan di peternakannya.
Namun pengasingan yang dia lakukan seketika berhenti saat ratu muda (bintang Wild Rose, Jessie Buckley) sakit parah. Dolittle yang masih merasa enggan melakukan banyak hal harus berlayar menuju pulau yang menjadi mitos. Dia mencari obat untuk ratu muda. Seiring dengan perjalanan itu, Dolittle perlahan tapi pasti mulai mendapatkan kembali kecerdasan dan keberaniannya.
Untuk bisa mencari dan membawa obat itu pada sang ratu muda, dia harus melewati beberapa rintangan, termasuk musuh dari manusia dan bukan manusia. Namun jalan Dolittle akan terbantu oleh rekan anak muda (bintang Dunkirk, Harry Collett) dan para hewannya. Para hewan yang bergabung di antaranya gorila yang cemas (pemenang Oscar, Rami Malek), bebek yang bersemangat tetapi berpikiran lambat