Disebutkan bahwa para Avenger akan menghadapi bahaya baru yang muncul dari bayang-bayang kosmik: Thanos. Ia merupakan penguasa lalim yang menyerang bumi dengan tujuan mengumpulkan keenam infinity stones. Dalam trailer kedua yang dirilis Marvel pada Jumat (16/7/2018), Gamora membuka cuplikan trailer dengan mendeskripsikan misi kejam dari Thanos.

“Sepanjang waktu saya mengenalnya, dia hanya punya satu tujuan: menyapu setengah alam semesta. Jika dia mendapatkan semua Batu Infinity, dia bisa melakukannya dengan jepretan jarinya,” kata Gamora. Dalam film ini, Marvel Cinematic Universe menampilkan Iron Man, Captain America, Black Widow, Hulk, dan Thor yang berjuang dalam melawan Thanos. Dalam sinopsis Infinity War, para Avenger diperingatkan akan kehancuran yang akan ditimbulkan Thanos.

Pahlawan terbaru Marvel Studios, Black Panther, yang diperankan oleh Chadwick Boseman akan tampil dalam film ke-19 dari Marvel ini. Pada trailer kedua, Black Panther tampil menonjol. Black Panther menjadi salah satu film Marvel yang cukup berbeda dari seri Marvel sebelumnya. Hampir 90 persen film ini dibintangi oleh aktor dan aktris kulit hitam.